Insulinooporność jest związana z otyłością i zespołem metabolicznym. Deregulacja metabolizmu kwasów tłuszczowych odgrywa kluczową rolę w patogenezie insulinooporności w mięśniach szkieletowych. Niedawne badania wykazały mitochondrialny defekt fosforylacji oksydacyjnej w mięśniach szkieletowych w różnych stanach insulinooporności.

Termin insulinooporność odnosi się do upośledzenia działania insuliny w tkankach docelowych insuliny, takich jak mięśnie szkieletowe, adipocyty i wątroba. Jeśli chodzi o mięśnie szkieletowe, głównym działaniem insuliny jest stymulacja wychwytu glukozy i metabolizmu. U szczupłych, zdrowych osób insulina stymuluje wychwyt glukozy do mięśni szkieletowych w sposób zależny od dawki, z efektem połowicznym maksymalnym (EC50) przy stężeniu insuliny w osoczu ~ 60 μU / ml. W stanach insulinooporności pobudzany insuliną wychwyt glukozy jest znacznie zmniejszony w mięśniach szkieletowych.

Mięśnie szkieletowe są głównym miejscem usuwania spożytej glukozy u szczupłych, zdrowych osób z normalną tolerancją glukozy (NGT). Po posiłku około jedna trzecia spożytej glukozy jest wychwytywana przez wątrobę, a pozostała część przez tkanki obwodowe, głównie mięśnie szkieletowe, poprzez mechanizm insulinozależny. Hiperglikemia poposiłkowa stymuluje wydzielanie insuliny z trzustki, a wzrost stężenia insuliny w osoczu stymuluje wychwyt glukozy przez mięśnie szkieletowe, prowadząc do utylizacji spożytej glukozy.

W stanach insulinooporności stymulowane insuliną usuwanie glukozy w mięśniach szkieletowych jest znacznie upośledzone. Zmniejszony pobudzany przez insulinę wychwyt glukozy jest spowodowany upośledzoną sygnalizacją insuliny i licznymi defektami wewnątrzkomórkowymi postreceptorowymi, w tym upośledzonym transportem glukozy i fosforylacją glukozy oraz zmniejszonym utlenianiem glukozy i syntezą glikogenu. Chociaż dokładny mechanizm, który prowadzi do rozwoju insulinooporności w mięśniach szkieletowych, nie jest jeszcze w pełni poznany, wykazano, że zwiększona zawartość tłuszczu wewnątrzmięśniowego i metabolitów kwasów tłuszczowych odgrywa kluczową rolę w rozwoju insulinooporności w mięśniach szkieletowych. Niedawne badania wykazały istnienie defektu mitochondrialnej fosforylacji oksydacyjnej w mięśniach szkieletowych w stanach insulinooporności  i sugerują, że ten defekt mitochondrialny przyczynia się do zwiększonej zawartości tłuszczu wewnątrzmięśniowego.

Insulinooporność w mięśniach szkieletowych objawia się na długo przed ujawnieniem się hiperglikemii. W związku z tym szczupłe, zdrowe potomstwo rodziców chorych na cukrzycę ma znaczny spadek poboru glukozy w całym organizmie i mięśniach, który jest podobny do tego, jaki obserwuje się u rodziców chorych na cukrzycę. Oporność na insulinę w mięśniach szkieletowych może również rozwinąć się niezależnie od wywiadu rodzinnego. Badania wskazują, że otyłe osoby bez wywiadu rodzinnego oraz osoby z samoistnym nadciśnieniem tętniczym  i chorobą niedokrwienną serca mają również 35–50% spadek utylizacji glukozy z udziałem insuliny w całym organizmie.

Oporność na insulinę w mięśniach szkieletowych była również opisywana w związku z normalnym procesem starzenia, dyslipidemią (podwyższony poziom trójglicerydów w osoczu / obniżony poziom cholesterolu HDL)  oraz w powiązaniu z wieloma stanami chorobowymi, w tym zespołem policystycznych jajników (PCO), przewlekłą niewydolnością nerek, niewydolnością serca, dystrofią miotoniczną i lipodystrofią. Ponadto insulinooporność rozwija się w ostrych, ciężkich chorobach, takich jak urazy i posocznica, być może wtórnie do przeważającego ostrego stanu zapalnego. Insulinooporność w mięśniach szkieletowych może również rozwinąć się w następstwie leczenia farmakologicznego, na przykład po przyjmowaniu glikokortykoidów, terapii przeciw HIV  i beta-adrenolityków. Badania te wskazują, że chociaż insulinooporność mięśni szkieletowych jest cechą charakterystyczną osób chorych na cukrzyce, insulinooporność mięśni i towarzyszący jej zespół insulinooporności są bardziej rozpowszechnione, a metaboliczne i kliniczne konsekwencje insulinooporności (np.zwiększone ryzyko sercowo-naczyniowe) dotykają również osoby bez cukrzycy.

Z ilościowego punktu widzenia upośledzona synteza glikogenu stanowi główną ścieżkę odpowiedzialną za insulinooporność i ta wada występuje na długo przed wystąpieniem jawnej cukrzycy, to znaczy u osób z prawidłową tolerancją glukozy, opornych na insulinę w stanie przedcukrzycowym. Zwiększona zawartość tłuszczu wewnątrzmięśniowego i metabolity kwasów tłuszczowych, na przykład FACoA i DAG, prawdopodobnie odgrywają kluczową rolę w rozwoju insulinooporności mięśni szkieletowych. U osób opornych na insulinę odnotowano mitochondrialny defekt fosforylacji oksydacyjnej. Jednak udział tego defektu mitochondrialnego w gromadzeniu się tłuszczu wewnątrzkomórkowego nie jest jeszcze jasny.

Źródła:

• Abdul-Ghani MA, DeFronzo RA. Mitochondrial dysfunction, insulin resistance, and type 2 diabetes mellitus. Current Diabetes Reports. 2008;8(3):173–178.

• Morino K, Petersen KF, Shulman GI. Molecular mechanisms of insulin resistance in humans and their potential links with mitochondrial dysfunction. Diabetes. 2006;55(supplement 2):S9–S15.

• Muhammad A. Abdul-Ghani and Ralph A. DeFronzo. Pathogenesis of Insulin Resistance in Skeletal Muscle. J Biomed Biotechnol. 2010; 2010: 476279.

Autor:

Małgorzata Jasek